故事跟随《人类清除计划3》。从贩毒集团逃脱的阿德拉和她的丈夫胡安从墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的农场工作。深受胡安塔克家族族长迦勒的赏识，但这也让迦勒的儿子迪伦嫉妒不已。但在一年一度的“人类清洗计划”后的第二天早上，一个地下组织打算继续杀戮，这让美国陷入了疯狂。包括迪伦的妻子和姐姐在内的塔克一家也受到了影响，迫使所有人团结起来对抗暴徒，并试图逃入墨西哥，那里的边境只开放了6个小时。